守正创新 21年磨一剑 中药创新药桑枝总生物碱片获批上市

　　中国食品药品网（记者 陆悦） 3月27日，记者从国家药品监督管理局获悉，由中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所（以下简称药物所）与北京五和博澳药业有限公司共同研发申报的中药新药桑枝总生物碱片获批上市。该药主要成份为桑枝中提取得到的总生物碱，临床试验结果显示与安慰剂对照组间比较有统计学差异，可有效降低2型糖尿病受试者糖化血红蛋白（HbA1c）水平。

　　我国糖尿病患者数量居世界之首。据了解，桑枝总生物碱片是近10年来首个获批上市的抗糖尿病中药新药，其成功上市为2型糖尿病患者提供了一种新的治疗选择。产品研发团队负责人、药物所教授刘玉玲表示，“桑枝总生物碱及其制剂”研究项目从立项到上市，经历了21年的时间，其过程充分体现了“传承精华，守正创新，加快推进中医药现代化、产业化”的中医药发展理念。

　　以临床价值为导向

　　桑枝总生物碱，是以“桑枝”为原料，经提取、分离、纯化得到的多羟基生物碱有效组分。刘玉玲表示，作为结合现代医学理念研制的中药品种，桑枝总生物碱片获批上市，其适应证采用现代医学术语，表述为“2型糖尿病”。

　　糖尿病具有患病周期长、对药物依赖度高的特征。目前，口服降糖药市场上各类化学药物占绝对优势地位。“事实上，中医药在糖尿病治疗领域公认具有良好的发展潜力与综合优势，但目前用于临床治疗的中成药都停留在粗制剂水平，缺乏国际公认金指标的临床评价数据，虽名目繁多，在口服降糖药市场所占份额却很小。”刘玉玲表示，临床安全性有效性是检验产品的最终指标，是否敢于应对高标准临床评价的挑战，是中药或天然药物产品面临的考验。

　　据介绍，桑枝总生物碱片于2008年9月获批开展临床实试验直至2017年向国家药监局药品审评中心（CDE）正式提交上市申请，经历了长达十年的临床试验。II、III期临床试验，均由北京协和医院牵头，31家临床机构共同参与完成。研发团队选择了国际公认的降糖金标准“糖化血红蛋白”为主要疗效指标，以主流口服降糖药物阿卡波糖作为阳性对照药，开展了头对头的随机双盲临床评价。

　　“严格的临床试验表明，桑枝生物碱对α-葡萄糖苷酶具有极强的抑制活性。无论单独使用还是用于二甲双胍控制不佳的联合治疗，该产品均显示了良好的降糖化血红蛋白疗效，降低值达0.93%，疗效堪与化学药阿卡波糖相媲美。值得关注的是，桑枝总生物碱的靶点选择性强，可精准作用于小肠双糖酶而不抑制α-淀粉酶的活性，因此能显著降低服药之后胃肠胀气、排气等令人尴尬的胃肠不良反应发生率。”刘玉玲表示。此外，按照国际上对创新药临床评价的要求，研发团队还开展了与安慰剂比效的随机双盲临床试验，验证去除安慰剂效应后的绝对疗效。

　　近年来，国家药监部门积极建立并逐步完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系，切实推动中药新药研发。“事实上，桑枝总生物碱片的获批上市过程，正是国家药监局这一审评原则的充分体现。”刘玉玲总结，她表示，中药新药获批上市，一是对药材的资源优势需要进行充分的评估；二是产业化支撑条件、工艺稳定性和质量可控性等需要系统的验证与论证。在临床评价方面，强调合适的临床定位、对照药物选择的科学性合理性、临床疗效评价的公认性。

　　21年磨一剑

　　“这是一条艰难而曲折的道路。”回顾桑枝总生物碱片的诞生过程，刘玉玲感慨。

　　“桑树不同的部位均可入药。早在《本草纲目》中，就有关于桑白皮和桑叶用于消渴症（中国传统医学对糖尿病的命名）的记载。”产品研发团队专家、中国医学科学院药理学家申竹芳介绍，上世纪90年代初，她与药物所专家谢明智教授率先在国内建立了糖苷酶抑制剂筛选方法。通过对百余种常用治疗糖尿病的中药进行药理活性筛选，首次发现了桑枝具有很强的糖苷酶抑制活性，这一研究结果为桑科植物可用于治疗消渴病提供了明确的现代医学理论依据，也为以桑枝为药材开发降糖药物奠定了基础，“然而，受当时基础研究水平、科研设备等综合条件限制，并不清楚到底是什么成分在发挥降血糖活性。”

　　直到1999年，“桑枝总生物碱及其制剂”研究正式立项，由刘玉玲与申竹芳领衔，展开深入系统的研究，研发物质基础明确、质量可控、具有临床优势的中药创新药。研发团队遇到的第一个难题，就是物质组成及其质量控制。

　　刘玉玲解释，桑枝生物碱为水溶性的多羟基生物碱，没有紫外吸收。再加上桑枝中含有丰富的氨基酸，结构与多羟基生物有些类似，对质量控制造成困扰。除生物碱外，桑枝中还含有多种水溶性成分，组成极为复杂。生物碱的化学结构、含量及其组成是什么？非生物碱部分由哪些组分组成、含量是多少？这些因素都会对药物的临床疗效及安全性产生影响。如果方法不准确、结果不客观，会导致最终临床的失败。药物所经多学科协作，最终建立了科学的仪器分析方法，准确鉴定了生物碱的化学结构，对生物碱的组成比例及含量进行了准确控制，还对非生物碱组分进行定性和定量。最终，生物碱和非生物碱组分的定量之和，达到提取物的90%以上。同时还对重金属进行极为严格的控制，实现了良好的质量可控，为后续的临床疗效奠定了物质基础。

　　研发团队遇到的第二个难题，就是提取纯化工艺及中试放大的难题。无论是桑叶、桑根皮还是桑枝，生物碱的含量都非常低，堪称是微量。而作为中药有效部位，生物碱含量应达到提取物的50%以上。微量水溶性活性成分的纯化富集，是桑枝总生物碱项目发展的难点之一，虽然早期的实验室研究已经取得了突破，但规模化放大工艺是否可行？是否还能确保纯度富集要求和质量可控？是否能满足长期产业化生产的需求？为此，研发团队与北京五和博澳药业开展了产学研合作，联合攻关，攻克了成果转化和系统集成的高技术壁垒，从药材进厂、粉碎、提取，到分离、纯化、精制和干燥，实现了全过程自动化和精细化的过程控制，提取率和产品质量稳定，生产规模可满足年产5亿片的要求。

　　与此同时，研发团队和企业还需要解决药材来源的问题。在走遍全国所有桑树种植产地后，最终将药材及原料药生产加工基地定于广西宜州，为产业化发展提供了基础保障。“更值得一提的是，桑枝作为种桑养蚕的废弃物，每年产量高达1~1.5吨/亩，一直没有得到很好的利用，丢弃田间地头造成污染，而桑枝总生物碱项目的成功研发，不仅为重大专项提供了标志性成果，还实现了桑枝的变废为宝，带动了科技扶贫。”北京五和博澳药业有限公司总经理金毅群高兴地表示。据悉，该产品将于今年5月正式上市。