有效抑制呼吸道炎症反应 慢阻肺先导化合物被发现

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺，COPD）是一种以持续的气流受限为特征的呼吸道疾病，主要表现为肺气肿、气道纤维化和慢性支气管炎。近年来，慢阻肺已经成为全球第三大致死病因，导致每年数百万人死亡，高发病率和高致死率使其成为全球范围内的一大健康问题。

目前，针对慢阻肺的治疗主要还是依赖于支气管扩张剂，即针对平滑肌细胞的调节药物，可减轻慢阻肺症状以及发作的频率，但不能预防和逆转肺功能的逐步丧失。鉴于慢阻肺主要表现为复杂的呼吸道慢性炎症，因此，针对炎症的治疗才是最直接的治疗方式。此前多项研究表明，主要在白细胞中表达的脂质激酶PI3Kδ与呼吸道炎症密切相关。如何研发出安全、高效的PI3Kδ抑制剂来满足日益增长的临床需求成为科研工作者面临的挑战。

刘青松、刘静团队的科研人员基于已上市的药物研究，结合计算机辅助药物设计方法，采用片段杂交组合策略，并通过酶学活性检测和选择性评价，发现了先导化合物IHMT-PI3Kδ-372。该抑制剂在蛋白和细胞层次表现出高活性以及高选择性，并且在激酶组中也显示出很好的选择性。

此外，该化合物不会导致潜在的心脏毒性，适合吸入给药。研究表明，对于呼吸道疾病通过吸入给药的方式可能减少药物使用剂量，并且还能直达病灶，从而减少或者避免药物导致的系统性毒副作用。在大鼠的慢阻肺模型上，IHMT-PI3Kδ-372通过雾化吸入给药，以剂量依赖的方式改善了大鼠的肺部功能。前期的安全性评价、药代动力学研究以及药理学研究表明，IHMT-PI3Kδ-372有可能成为治疗慢阻肺的临床前候选化合物。（记者吴长锋）